1533-ban született Szilágysomlyón, nagy múltú nemesi családban. Apja, id. Báthory István 1530-1534 között erdélyi vajda volt. Fia születését követően alig félévre elhunyt, ezért Várdai Pál esztergomi érsek vállalta a neveltetését. Az 1540-es években Bécsben, I. Ferdinánd udvarában volt apród. 1556-ban visszatért Erdélybe, ahol János Zsigmond híve lett. 1562-ben ő vezette a fejedelmi sereget Felső-Magyarországra, de Hadadnál vereséget szenvedett a Balassa Menyhért és Zay Ferenc által vezetett királyi csapatoktól.

Mikor János Zsigmond 1571-ben elhunyt, lehetséges utódként Báthory István (aki ekkor a váradi kapitány volt) és Bekes Gáspár, Erdély legtehetősebb főura (Karánsebes, Nagyenyed, Görgény, Fogaras és Huszt birtokosa) neve merült fel. Az oszmán szultán Báthoryt, míg a császár Bekest támogatta a trón megszerzésében. Báthory végül katonai nyomással erőszakolta ki a megválasztását: a gyulafehérvári fejedelmi palotát körülvette katonáival, így az erdélyi rendek egyöntetűen őt választották. Báthory azonban titokban hűséget esküdött Miksának is, így elnyerve jóindulatát Bekessel szemben.

1573-ban Bekes összeesküvést szőtt Báthory ellen, amit azonban a fejedelem felgöngyölített, így Bekes Magyarországra menekült, birtokait pedig Báthory elkobozta. Bekes 1575-ben ismét megpróbálta a trón megszerzését, ezúttal a – János Zsigmond intézkedései óta elégedetlen – közszékelyeket lázítva fel. A lázadók és a fejedelem török és havasalföldi segédcsapatokkal is támogatott serege a kerelőszentpáli csatában mérte össze erejét. A csata Bekes súlyos vereségével végződött. Ő maga Lengyelországba menekült, az őt támogató székely nemesek közül Báthory többeket is kivégeztetett. Ekkor menekült el birtokáról csíkszentkirályi Andrássy Péter, aki kárpótlásként megkapta Krasznahorka várát.

Báthory fejedelemként a római-katolikus vallás pozícióját próbálta megerősíteni Erdélyben a protestáns felekezetekkel szemben. Letelepítette a jezsuitákat Kolozsváron, Dávid Ferenc unitárius püspököt pedig a dévai várbörtönbe záratta (ott is halt meg).

1576-ban lengyel királlyá választották. Az erdélyi trónról nem mondott le, hanem előbb bátyját, Kristófot tette meg kormányzónak, majd az 1581-ben bekövetkezett halálát követően annak kiskorú fiát, Zsigmondot, aki mellé egy háromtagú kormányzótanácsot rendelt. Ő ugyanakkor Erdély ügyeivel nem foglalkozott, figyelmét teljesen lekötötte a lengyel királykodás, meg az állandó háborúzgatás Rettegett Iván orosz cárral és a svédekkel.

1586-ban hunyt el Grodnoban (ma Hrodna, Fehéroroszország). A krakkói Wawel székesegyházban temették el.